DNA-PK抑制剂联合溶瘤病毒增强对肝癌的抗肿瘤活性研究OA北大核心CSCD

目的:寻找协同增强VSVΔ51溶瘤病毒(OV)对肝癌杀伤作用的小分子化合物并探索其协同机制.方法:通过将不同机制的抗肿瘤活性的小分子化合物与VSVΔ51联合,筛选对肝癌细胞裂解能力最强的药物组合;通过体内抑瘤能力实验检测联合疗法的体内抗肿瘤活性;通过电镜观测联合疗法处理后内质网的肿胀程度及Western blot检测肿瘤组织中凋亡相关蛋白的水平,探索联合疗法协同增效的机制.结果:细胞存活实验表明,DNA-PK抑制剂M3814与VSVΔ51联合后较M3814单独给药细胞毒性明显增强,沉默靶细胞DNA-PKcs基因后也能显著增强VSVΔ51的肿瘤裂解能力(P<0.0001);体内实验表明,M3814与VSVΔ51联合治疗较单独治疗而言肿瘤抑制能力显著增强(P<0.001);电镜观测结果显示M3814与VSVΔ51联合处理靶细胞后内质网肿胀程度增加(P<0.001),Western blot检测结果表明,M3814与VSVΔ51联合治疗后的肿瘤组织中凋亡相关蛋白表达增加(P<0.001).结论:M3814联合VSVΔ51可以增强内质网应激诱导肝癌细胞凋亡,有可能为肝癌的治疗提供新的方案.