二甲双胍联合来曲唑改善子宫内膜癌孕激素敏感性的机制研究OA

目的 探讨二甲双胍联合来曲唑改善人子宫内膜癌裸鼠皮下移植肿瘤孕激素敏感性的机制.方法 将40只雌性裸鼠随机分为对照组和雌激素组,每组20只.雌激素组和对照组又随机分为4个亚组,即生理盐水组(生理盐水灌胃)、甲羟孕酮(MPA)组(MPA 100 mg/kg腹腔注射,0.3 mL/只)、来曲唑联合MPA组(来曲唑7 mg/kg灌胃给药,0.1 mL/只;MPA用法用量同MPA组)、二甲双胍联合来曲唑及MPA组(二甲双胍200 mg/kg灌胃给药,0.1 mL/只;来曲唑、MPA用法用量同来曲唑联合MPA组),每组5只.治疗期间,定期测量裸鼠体质量及肿瘤大小.实验完成后,检测裸鼠血清性激素;取出移植癌细胞瘤,测定瘤体体积,并绘制瘤体增长速率图,从而分析药物对肿瘤细胞生长的抑制作用.采用免疫组化法检测肿瘤细胞中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、人源性长寿保障基因2(Lass2)的表达水平.结果 在雌激素组与对照组的各亚组中,二甲双胍联合来曲唑及MPA组裸鼠血清雌激素水平均低于MPA组,差异有统计学意义(P＜0.05).雌激素组与对照组的各亚组裸鼠的体质量比较,差异无统计学意义(P＞0.05).在雌激素组中,MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为48.25％、67.97％、75.43％,均高于生理盐水组0％的肿瘤抑制率,差异均有统计学意义(P＜0.05).在对照组中,MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为49.46％、69.97％、75.96％,均高于生理盐水组0％的肿瘤抑制率,差异有统计学意义(P＜0.05).免疫组化结果显示,在雌激素组中,来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组中Nrf2、Lass2的表达低于生理盐水组,差异有统计学意义(P＜0.05);在雌激素组与对照组间,采取相同治疗方式的亚组裸鼠移植瘤中的ER表达差异无统计学意义(P＞0.05);在雌激素组和对照组中,来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组的PR表达均高于生理盐水组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 二甲双胍联合来曲唑可有效缓解人子宫内膜癌裸鼠移植瘤的孕激素耐药性,其机制可能与下调Nrf2/Lass2表达有关.