基于铜死亡相关长链非编码RNA的子宫颈癌预后模型构建及药物敏感性分析OACSTPCD

目的 基于铜死亡相关长链非编码RNA(cuproptosis-related long noncoding RNA,CRL)构建子宫颈癌预后模型并分析不同风险组间药物敏感性差异,为子宫颈癌患者预后预测及个体化治疗提供理论依据。方法 从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中下载304例子宫颈癌患者的基因表达谱、突变数据和临床数据,使用随机抽样的方法将患者分为训练集(n=152例)和测试集(n=152)。采用Pearson相关性分析鉴定CRL。应用单因素Cox、LASSO和多因素Cox回归分析在训练集中构建CRL风险评分模型,在测试集和整个队列中进行验证,并根据风险评分中位数将训练集和测试集患者分为高风险组(训练集76例和测试集83例)和低风险组(训练集76例和测试集69例)。使用Kaplan-Meier(K-M)生存分析、受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、单因素与多因素Cox回归和主成分分析(principal component analysis,PCA)评估CRL风险评分模型,并构建结合临床病理特征和CRL风险评分模型的列线图和校准曲线。通过基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)探索该模型的潜在分子机制。使用Spearman相关分析探讨免疫细胞浸润与风险评分之间的相关性。绘制子宫颈癌患者基因突变图谱,分析CRL风险评分模型与体细胞变异之间的相关性。分析免疫治疗药物的敏感性和20种化疗药物在不同风险群体中的半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)值差异。结果 共获得704个CRL,经单因素Cox、LASSO和多因素Cox回归分析最终构建包含6个CRL(AC103591.4、AC021851.1、MNX1-AS1、FAM27E3、AL603832.1和AC097505.1)的风险评分预测模型。K-M生存曲线、ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)和PCA分析均验证该模型具有良好的预测能力。多因素Cox回归显示,CRL风险评分可作为独立预后因子(P<0.05)。列线图对子宫颈癌患者的1、3和5年总生存(overall survival,OS)具有较好的预测能力。GSEA结果显示,高风险组与癌症通路相关。免疫细胞浸润结果表明,多数免疫细胞与CRL风险评分呈正相关(均r>0,均P<0.05)。免疫检查点分析结果显示,低风险组患者免疫检查点表达较高。基因突变图谱结果表明,高低风险组间肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。药物敏感性分析结果显示,免疫治疗药物细胞毒T淋巴细胞相关抗原4对低风险组患者疗效较好,阿卡地新、二甲基草酰甘氨酸、多柔比星、索拉非尼和阿糖胞苷5种药物的IC50值在高低风险组间比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。结论 6个CRL的风险评分特征可独立预测子宫颈癌患者的预后,有助于阐明子宫颈癌中CRL的机制,并为患者临床个体化治疗提供理论指导。