基因预测的爬楼梯频率对肺癌风险的影响:孟德尔随机化研究OACSTPCD

目的采用孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)探索爬楼梯频率(frequency of stair climbing,FSC)与肺癌(lung cancer,LC)风险之间的因果关系。方法首先,在IEU OpenGWAS数据库中获取FSC、LC风险因素和LC风险的相关全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据;其次,通过MR确定FSC、LC风险因素和LC风险之间的因果联系,并分析体质量指数(body mass index,BMI)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和吸烟行为在FSC与LC风险之间的作用比例;然后,利用连锁不平衡分数回归进一步验证这一关系;最后,通过贝叶斯共定位方法探索可能影响FSC降低LC风险的分子机制。结果MR分析的逆方差加权法(inverse-variance weighting,IVW)结果表明,基于GWAS预测的FSC与LC风险呈现出显著的负因果关系(IVW:OR 0.611,95%CI 0.503~0.743,P=0.011)。在不同类型的肺癌中,FSC与鳞状细胞肺癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)风险(IVW:OR 0.506,95%CI 0.370~0.693,P=0.030)、小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)风险(IVW:OR 0.380,95%CI 0.248~0.583,P=0.023)、以及吸烟者肺癌风险(IVW:OR 0.599,95%CI 0.485~0.739,P=0.015)均呈现出显著的负因果关系。此外,BMI(IVW:OR 1.218,95%CI 1.144~1.298,P=0.001)、COPD(IVW:OR 2.003,95%CI 1.652~2.430,P<0.001)和曾经吸烟(IVW:OR 2.139,95%CI 1.731~2.644,P<0.001)与LC风险均呈现出显著的正因果关系,从不吸烟与LC风险呈现出显著的负因果关系(IVW:OR 0.382,95%CI 0.317~0.462,P<0.001)。FSC还与BMI(IVW:OR 0.740,95%CI 0.683~0.802,P<0.001)、COPD(IVW:OR 0.541,95%CI 0.446~0.655,P=0.001)、曾经吸烟(IVW:OR 0.951,95%CI 0.932~0.970,P=0.021)呈现出显著的负因果关系,且与从不吸烟呈现出显著的正因果关系(IVW:OR 1.094,95%CI 1.072~1.116,P<0.001)。多变量MR(multivariable MR,MVMR)结果表明,在FSC与LC风险的因果效应之间,BMI、COPD、曾经吸烟和从不吸烟的介导比例分别为2.2%,78.7%,5.7%和15.2%。连锁不平衡分数回归方法证明了FSC与LC、LUSC、SCLC和吸烟者肺癌之间存在遗传相关性。贝叶斯共定位分析显示,FSC对LC风险的影响可能通过KPC1、UBA7、CTD-2330K9.3、GNAT1、MARK3、RPL10AP1和ERCC8等基因产生。结论孟德尔随机化研究表明FSC增加可能会降低LC风险,这一关系部分由BMI、COPD和吸烟介导。