KRAS和TP53共突变对肺腺癌生物学行为的影响OACSTPCD

目的研究TP53共突变状态对KRAS突变肺腺癌转移倾向、基因组特征及对免疫检查点抑制剂应答等的影响。方法从cBioPortal数据库中下载肺腺癌转移、基因组、免疫治疗相关研究数据,使用R语言筛选出KRAS突变病例并根据TP53突变状态进行分组,使用SPSS统计分析以比较合并野生型TP53或突变型TP53两组患者远处转移倾向、基因组特征、及对免疫检查点抑制剂应答情况的差异。结果研究共纳入KRAS突变肺腺癌2304例,包括1456例TP53野生型和848例TP53突变型。远处转移分析发现,合并TP53共突变显著增加了KRAS突变肺腺癌远处转移发生率(84.6%vs 76.3%,P<0.001)、远处转移病灶个数(3.5 vs 3.0,P=0.009)、远处转移器官的个数(2.9 vs 2.4,P=0.001)。其中,骨(38.7%vs 31.8%,P=0.008)、胸膜(32.5%vs 27.3%,P=0.041)、中枢神经系统(28.2%vs 21.1%,P=0.003)、肝(18.1%vs 13.9%,P=0.040)、远处淋巴结(17.4%vs 13.3%,P=0.034)、肾上腺(15.2%vs 10.2%,P=0.006)、腹内(7.1%vs 4.1%,P=0.013)、胆道(6.9%vs 3.5%,P=0.004)的转移风险大大增加。基因组分析发现,TP53共突变显著增加KRAS突变肺腺癌肿瘤突变负荷、基因组改变分数,以及KRAS突变等位基因的频率。TP53共突变常合并细胞周期相关基因改变(31.9%vs 21.0%,P=0.001);而KRAS单突变则常合并NRF2(33.6%vs 18.1%,P<0.001)及PI3K(45.6%vs 30.9%,P<0.001)通路基因改变。对免疫检查点抑制剂应答的分析发现,合并TP53共突变显著延长了患者的中位无进展生存期(5.0个月vs 2.5个月,P=0.012)。进一步对PD-L1表达进行分析,发现共突变患者PD-L1表达≥1%(78.0%vs 42.0%,P<0.001)或≥50%(54.0%vs 23.2%,P=0.001)的比例显著高于KRAS单突变者。结论TP53共突变显著增加KRAS突变肺腺癌远处转移发生率,显著增加其肿瘤基因组的突变负荷,增加其免疫检查点抑制剂治疗获益。