咪达唑仑原料药及其注射液中醛基类基因毒性杂质测定与含量比较OACSTPCD

目的建立测定咪达唑仑原料药及注射液中醛基类基因毒性杂质M 1-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(简称杂质M)含量的超高效液相色谱串联质谱法,比较我国3家生产企业咪达唑仑原料药及注射液、参比制剂中杂质M的含量。方法色谱柱为Acquity UPLC BEH-C18柱(100 mm×2.1 mm,1.7µm),流动相为含0.1%甲酸的0.01 mol/L甲酸铵水溶液-含0.1%甲酸的乙腈(梯度洗脱),流速为0.4 mL/min,柱温为40℃,进样量为5µL。采用电喷雾电离子源、正离子、多反应监测模式检测,毛细管电压为3.5 kV,脱溶剂温度为350℃,锥孔气流速为60 L/h,脱溶剂气流速为600 L/h。结果杂质M的质量浓度在0.46~9.16 ng/mL(r=0.9992,n=7)和28.62~1144.77 ng/mL(r=0.9953,n=7)范围内与峰面积线性关系良好;检测限为0.03 ng/mL,定量限为0.13 ng/mL;平均加样回收率为98.53%,RSD为4.53%(n=6)。国内3家生产企业的咪达唑仑注射液中杂质M的含量均显著高于原料药(P<0.05);未通过一致性评价的厂家A生产的咪达唑仑注射液中杂质M的含量最高,且显著高于参比制剂(P<0.05)。结论该方法灵敏度高、重复性好,可用于咪达唑仑注射液中杂质M的质量控制。建议未通过一致性评价的生产企业尽快开展一致性评价研究,优化制剂生产工艺,并基于风险评估制订杂质控制策略。