脑内GABA代谢不足导致星形胶质细胞和少突胶质细胞功能广泛受损OACSTPCD
神经代谢障碍性疾病琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)缺乏症会导致严重的神经化学失衡和严重的神经表现。该病的病因是SSADH酶功能丧失,导致主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)代谢受损。尽管已知酶缺乏的身份,但SSADH缺乏症的潜在病理机制仍不清楚。为了揭示该病的新机制,我们在SSADH缺乏症的遗传小鼠模型(ALDH5A1基因敲除小鼠)中进行了脑蛋白表达、功能代谢和脂质组成的非靶向整合分析。我们的蛋白质组学分析显示存在明显的区域脆弱性,因为蛋白质改变主要在ALDH5A1基因敲除小鼠的海马体和大脑皮质中表现出来。这些区域显示出与氨基酸稳态、线粒体、胶质细胞功能和髓鞘形成相关的蛋白质异常表达。在急性分离的脑切片中进行稳定同位素示踪显示,葡萄糖的氧化代谢总体上得以维持,但ALDH5A1基因敲除小鼠大脑皮质的星形胶质细胞代谢活性有所下降。相比之下,在ALDH5A1基因敲除小鼠的大脑中观察到氧化性谷氨酰胺代谢能力增强,这可能是星形胶质细胞谷氨酰胺供应受损的神经元补偿。除了少突胶质细胞关键蛋白表达减少外,ALDH5A1基因敲除小鼠大脑中还发现富含髓鞘的神经鞘脂严重耗竭,表明髓鞘退化。综上所述,我们的研究表明星形胶质细胞和少突胶质细胞功能障碍与SSADH缺乏症病理密切相关,提示选择性靶向胶质细胞可能在该病的治疗中具有潜力。
Jens VAndersen;Oana C Marian;Filippa L Qvist;Emil W Westi;Blanca I Aldana;Arne Schousboe;Anthony S Don;Niels H Skotte;Petrine Wellendorph;王晶(编译);
Department of Drug Design and Pharmacology,Faculty of Health and Medical Sciences,University of Copenhagen,Copenhagen,DenmarkCharles Perkins Centre,The University of Sydney,Camperdown,New SouthWales,Australia School of Medical Sciences,The University of Sydney,Camperdown,New SouthWales,Australia
临床医学
SSADH缺乏症脑能量代谢胶质细胞谷氨酸/GABA-谷氨酰胺循环髓鞘
《神经损伤与功能重建》 2024 (009)
P.F0003-F0003 / 1
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