基于多胺代谢相关基因的胃癌分子亚型鉴定和预后模型OACSTPCD

目的:胃癌是一种具有异质性的高度侵袭性恶性肿瘤,这使得预后的预测变得困难。本研究旨在探讨多胺代谢与胃癌预后的关系,并建立基于多胺代谢相关基因(polyamine-related gene,PMRG)的预后模型。方法:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中下载胃癌患者的临床病理信息和基因表达数据,并根据PMRG的表达模式将其划分为2类不同的分子分型(PMRG cluster A和PMRG cluster B)。依据分子分型之间的差异基因,基于LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回归和多因素COX回归分析建立风险预后模型,并评估患者预后、受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、免疫细胞浸润、肿瘤微环境、微卫星不稳定性等。应用肿瘤免疫单细胞中心2数据库从单细胞水平分析模型基因的表达模式。通过人类蛋白图谱数据库验证模型基因的蛋白表达情况。结果:在PMRG表达的2个分型中,PMRG cluster B型的生存结果好于PMRG cluster A型(P<0.05),PMRG cluster B型的中位生存期为7.81年,PMRG cluster A型的中位生存期为4.93年。筛选了7个特征基因[ZW10相互作用着丝粒蛋白(ZW10 interacting kinetochore protein,ZWINT)、醛脱氢酶1家族成员A3(aldehyde dehydrogenase 1 family member A3,ALDH1A3)、RNA结合蛋白2(RNA binding protein with multiple splicing 2,RBPMS2)、酮酸脱氢酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)、黑色素瘤相关抗原-A3(melanoma antigen family A3,MAGEA3)、溶质载体家族27成员2(solute carrier family 27 member 2,SLC27A2)和细胞分裂周期相关7(cell division cycle associated 7,CDCA7)]构建风险预后模型,并进行了验证。ROC曲线评估显示:模型整体预测性能良好,1、3和5年的曲线下面积分别为0.642、0.680和0.701。免疫浸润分析结果表明:高风险患者主要浸润的免疫细胞类型为静息肥大细胞、单核细胞、初始B细胞、M2巨噬细胞、静息树突状细胞和静息CD4+记忆性T细胞。肿瘤微环境分析结果表明:高风险患者基质评分和ESTIMATE评分较高,说明高风险患者有较高程度的肿瘤细胞浸润。单细胞转录患者测序分析结果显示:ZWINT、PDK4、SLC27A2、CDCA7基因主要在小凹细胞中表达,ALDH1A3基因主要在成纤维细胞中表达。人类蛋白图谱(Human Protein Atlas,HPA)数据库表明在蛋白水平上,ALDH1A3在正常组织中表达强于胃癌组织,PDK4在胃癌组织中的阳性表达强于正常胃组织。结论:本研究探讨了PMRG的表达模式及其与肿瘤特征的关系,鉴定了2个分子亚型,并为预测胃癌患者的预后提供了一种新的模型。新的预后模型可为胃癌患者的临床预后预测和治疗提供新的参考。